自今年Nature首度通讯稿乳过酸绘制，乳酸这“新陈代谢固体废物”一跃变成了“宝藏地图小碳原子”，不一而足“30年窗下无人问津问，一声令下成名之路皇途知”。殊不晓，做三羧酸反复（TCA）在期间副产物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有相似的境地，从开刚开始的“另作别用”，到现下发现了其非常重要的微物理学模块，尤为是在免疫抗体监测的研究层面。本文，uc震惊部和你同食同食了解说一下衣康酸的“今世来世”与“今世”。

01、衣康酸的看见与不断发展

衣康酸的发现需要朔源到19二十一世纪30那个年代（图1）。年后始首要算作有一种为重要的有机物自动合成和所有出产塑料原材料被熟识。1840年，瑞士学界Gustav Crasso证明了衣康酸是顺乌头酸热转化现象的有机物，相结合新排列方式顺乌头酸（aconitate）的因为英文字程序，将该有机物定名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展趋势真实经历了从最早的行业运用到再次理解其分子怪物学学模块性的变化。是直到近十多年，地理专家们才感觉衣康酸具备于乳期各种甲壳动物巨噬癌细胞内，还有就是有的是种有最首要免疫力检测房产调控模块性的分解消化吸收生成物。201两年，Michelucci醉鬼揭露了乳期各种甲壳动物中衣康酸的分子怪物学合出手段。自那后，非常多的实验注意了衣康酸在免疫力检测发生反应、分解消化吸收和宫颈炎症内首要性基本原则的最首要的功效，实验搜索热度快速增涨（图2）。

图1：衣康酸(ITA)分析时光表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康酸性反应遮盖学术论文统计显示

02、衣康酸在不相同疾病症状调查中的用

作为一个TCA巡环中的中间的排泄物，衣康酸调准排泄、免役力和真菌传染当中的双方反应，为疗法免役力真菌传染性常见慢性病提高了改用疗法政策。Lampropoulou抓捕第一次证明格式冠状动脉输注DMI可才能减少小鼠坏死前三天的冠心病空间，而后发表综述了数篇综述，曝光了在各项真菌传染性常见慢性病的各种动物3d绘图中寄予ITA或其电化学体现繁衍物的疗法益处，包扩抗病力毒和革兰氏阴性菌传染，以调低斑秃、血糖高、仟维化、心迁移、I/R损害、肥胖者症、骨膝盖骨炎、中枢神经退行性常见慢性病、败血症、癌证等(表1-2)。这一些探究透露了基本概念ITA的认知在不一常见慢性病蓝本下改善真菌传染和关联方面的问题的比较广泛潜质。不但，近日的探究体现了，在小鼠3d绘图中，IRG1基因组的受损影响了肉瘤生长期并增强学习了免役力疗法的作用与功效。便是，这一些看到为在临床药理自然环境中探秘重视ITA数据信号的疗法政策提高了让人信任的本体论根基。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸以至于随之出现物在其他病症整治中的进行制度化

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸及在胃癌中的意义

03、衣康酸的生物学提炼与代谢转化

衣康酸是TCA不断配置的中心副产物，由免役力对答人类基因1（IRG1）商品编码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧生产。哺乳前几天很多动物癌神经组织，通常是骨髓癌神经组织，生产ITA做免役力反應的一款分，并充分利用它来调结宫颈真菌感染。在生产ITA的癌神经组织中，ITA吸附产生可利用五步反應确定：要ITA应用为衣康酰辅酶a，第二衣康酰辅酶a水合为檸檬酰辅酶a，最后的檸檬酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和二甲苯酸，都由虎珀酰辅酶a人工酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也统称檸檬酰辅酶a裂解酶）促使。即使二甲苯酸可不可以走进很多产生条件，分为TCA不断配置(图3)，但尚不明白ITA吸附产生能否这样有利于宫颈真菌感染前几天免役力癌神经组织的能量场和生物制品人工供给。

图3：衣康酸的消化吸收试述类式物和衍化物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在成分上，衣康酸是种有效α,β-不呈现饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在成分相近于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等其余产生率物，为其激烈竞争性抑制作用糖产生率过程中 中根本酶作为成分核心，关键在于陆续参与神经细胞产生率重程序编程。衣康酸的酯化衍化物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，大部分于在离体和身上模拟机其动物技术定律，因这些存在高的膜浸入性，且与衣康酸动物技术学性能相拟，4-OI可在胞内转换成为衣康酸，这为衣康酸的健康安全开发作为了更多的会，也为根据衣康酸的新针灸指路明了领域。

04、衣康酸的功效靶点和功效逻辑

与大都数其它上面的消化吸收物有所差异，ITA不参与者与能量消耗消化吸收或菌物生成相应的消化吸收渠道，这得出结论它几率一般自立于上面的消化吸收充分发挥其作用表模块。上前2年的研究方案会发现，辅乳期软体动物受损细胞膜中出现的ITA是种卫星信号灯氧分子，根据依照和作用有所差异靶球蛋清酶的作用表模块来调低抗体发生反响(图4)。① ITA促使作用消化吸收酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，造成琥铂酸积累了，提升受损细胞膜消化吸收。② ITA和其衍菌物导致共价球蛋清酶质烷基化。KEAP1 E3泛素连入酶的烷基化促使作用KEAP1介导的NRF2降解塑料并刺激NRF2介导的脱色应激状态发生反响。③ ITA促使作用TET DNA双加氧酶，加快DNA甲基化，调低什么是基因形容。④排泄型ITA是G球蛋清酶偶联蛋清激酶(GPCR)球蛋清酶OXGR1的气愤剂，加快Ca2+卫星信号灯通道。熟知 ITA依照对他们球蛋清酶质的调低，一方面对ITA在抗体调低中的作用表模块，还对其暗藏的冶疗操作会有最重要重要性。

图4：衣康酸的用途靶点和用途体制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是经过迈克尔暴击伤害作用（Michael addition reaction）烷基化呈现一些蛋清质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA基本具象化物的的功用靶点和的功用措施

05、特别论文资料分享赚钱

参考文献一

英语怎么说网站标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

2英文标题格式：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

分析方式：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 淀粉酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

学术论文二

英文怎么说名称：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文名字关键词：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

调查内部：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

医学文献三

英语微信标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

英文版一级标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

研发项目：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结

衣康酸就是直被判定是极为必要的耐腐蚀工业的产品，近些年以来学习查证衣康酸可在辅乳期昆虫身体里组成，是三羧酸循坏的极为必要研究物，具备抗体细胞调整生物的内源细胞代谢转化物小氧分子，导致深受注重。衣康酸是不能是处于饱合状态二元酸，有的不是处于饱合状态双键、羧基和羟基为其引致了开朗耐腐蚀本质，构造中的亲电性α,β-不是处于饱合状态羧酸构造对胆固醇酶质上的生物半胱氨酸残基开展烷基化体现（迈克尔加强响应），此种全文翻译后体现被喻为“衣康酸体现（itaconation）”，继而直接影响胆固醇酶质功能性，调整抗体细胞回复和细胞代谢转化条件，为好几种病毒肿瘤药物研发培训带来新构思。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医美坚决按量靶点排泄转化组(QMT1000)和养分排泄转化靶点排泄转化组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗可以说 化学发光法测试。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸表达组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

可以参考医学文献

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145