在肉瘤免疫系统力的治疗层面，腮腺细胞核更改密码遗传基因3（LAG3）看作继PD-1、CTLA-4后的第三方大免疫系统力审核点，其效果调节考核机制持续悬而未决。传统的探究受限制于匮乏随便电磁波读数和配体效果的问题，尚未具体分析LAG3该如何凭借配体紧密联系闪避可抑制性效果。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell半月刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，经过泛素化表达组学与玄妙度蛋白酶质组学的的深度聚合，首轮制作了LAG3激发的新动态表达图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体搭配捕获LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迟钝度泛素化绘制组学技巧，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体综合促进LAG3的更快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非生物降解性泛素化激发LAG3功能表

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，阐释了泛素化经由办公空间位阻弄坏膜融合、宣泄限制走势的碳原子逻缉。

图2 泛素化以不依赖性球蛋白电离的的方式上下调整LAG3功能表

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL皇室家族E3无线连接酶的双从改善

利用TurboID靠近标示淀粉酶质组学能力（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和调节性能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

两栖动物建模 与临床药学还原成币值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共抒发高的用户T上皮细胞衰弱标志图片TOX正相关调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为癌症复发免疫细胞治愈中的因素海洋生物图标物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本论述确认泛素化遮盖组学重设动态性线上信号电源开关、蛋白酶质组学分析E3接入酶线上，系统软件阐释了LAG3更改密码的原子核思维模式。这个成效这不仅为天然免疫性抗体审核点原则论述展示 了两组学整合资源的工艺表格模板，非常靶向进行治疗泛素化信号环路的中成药发展及的人层次分割手段确立了原子核基本。以后，重要性泛素化信号环路的中成药需求或处理型抗原发展，还有机会推动已有天然免疫性抗体审核点方式的积极地响应关键问题，为准确良性肿瘤天然免疫性抗体进行治疗进入新电能。

拜谱个人总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷酸性反应、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸氧化的修复一系列绘制（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳酸性反应等特色修饰产品，近期又开发了衣康酸性反应、血清素化突显等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参阅论文毕业论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014