多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳房癌上皮细胞中的 B7-H4 加速淋巴肿瘤重大进展

做者加入新一种原位甲状腺癌生殖生殖人体人体内部系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 生殖生殖人体人体内部疫苗接种到原生态型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 通病差异性可以阻止了免疫力人体人体内部效果正常的的小鼠的肿癌繁殖（图1 a-b），与 WT 肿癌相对于，在 B7-H4-KO 肿癌中监测到更好地的肿癌浸泡 CD8+ T 生殖生殖人体人体内部，TNF-α 形成增强（图1c）；还有，B7-H4-KO 肿癌安排有更好地的干生殖生殖人体人体内部样 TCF-1+CD8+T 生殖生殖人体人体内部和更罕见的耗竭 TOX+CD8+ T 生殖生殖人体人体内部（图 1 d-g）。等等数据表格呈现内源性 B7-H4 在小鼠甲状腺癌中拥有免疫力人体人体内部可以阻止目的。

图1 乳腺癌癌神经元中的 B7-H4 驱动恶性肿瘤进行（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可解决办法其溶酶体可降解

PTM 调低淀粉酶质不稳性和亚上皮细胞系核确定。凭借药剂学学阻隔人乳房增生 MDA-MB-468 恶性肿瘤系核中不同的类别的 PTM 做了需求，遇到棕榈酰化调节性剂 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）为显著降了 B7-H4 淀粉酶水平方向（图2a）。与之相近的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的调节性剂），可驱动B7-H4 淀粉酶的加强（图2 b-f）。因而，棕榈酰化能能不稳各种小鼠与人乳房增生恶性肿瘤系核中的 B7-H4 淀粉酶呈现。并且，凭借含有溶酶体调节性剂或溶酶体消化吸收酶调节性剂，可补救2-BP受到的B7-H4溶解（图2 k-m），表明B7-H4 凭借棕榈酰化避免溶酶体介导的溶解。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可控制其溶酶体光降解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 促使 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，受损良性肿瘤天然免疫

应用质谱 （MS） 测试 B7-H4 的棕榈酰化，出现 棕榈酰基建在 Cys130 残基上，位点突然变化（C130A）明显消减了其棕榈酰化水平方向（图3a）。与WT对比，C130A B7-H4不会受到2-BP引发的的淀粉酶质化学降解，证明C130 的棕榈酰化来说安全稳定 B7-H4 安全稳判定至关注重（图3 b-c）。 进每一步经过mRNA表示、微生物素交换法（ABE）、免役共乳浊液（CO-IP）、过表示或shRNA敲低等具体方法（图3 d-i），确定好ZDHHC3是 B7-H4 的常见棕榈酰基转出酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠肿癌模式中，肿癌滋生亦降底（图3 j-k），肿癌浸泡性 CD8+ T 组织神经元的数目和费率都有些新增，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 组织神经元含量身高，或者 TCF-1+TOX-CD8+ 干组织神经元样 T 组织神经元的新增（图3 l-q），证实 ZDHHC3 安全稳定 B7-H4 并介导 T 组织神经元缓和，而使适用肿癌近展。

图3 ZDHHC3 催化反应 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，因此磨损癌肿免疫系统

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

稿件个人心得体会

PTM 会影响到球营养物质的性状，使给定球营养物质可对体细胞核发挥和外源促进实施功能模块转变。棕榈酰化在多类小鼠两个人乳腺纤维癌体细胞核中是一些种独一无二的 PTM，可有效确保球淀粉酶的不稳性。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并杜绝其在溶酶体的分解，此机能提供了两种方式靶向疗法药物制疗策咯：最后种是靶向疗法药物制疗恶性恶性肿瘤 ZDHHC3 以消灭 B7-H4 棕榈酰化，而使毁掉 B7-H4 球淀粉酶的不稳性；最后种使用是靶向疗法药物制疗溶酶体，出现 B7-H4 分解提高，而使制疗 B7-H4 表现恶性恶性肿瘤的人。

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关联性医学文献：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.