心肌化学纤维材料化是成千上万灵魂病较差效果的根本基本要素，近年较弱随便采取成化学纤维材料内部的素材特效进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不仅能揭露了心肌植物纤维化的全新的患上制度化，还发展了一大款已应用类药物的新妙用，为这个难点提供了的提升性化解方案设计。

理论研究导致

01、管理处靶点

SNO-PKM2在心肌黏胶纤维化中特喜欢的人提升

研究通过S-亚硝基化呈现蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高理解于CFs、心肌细胞系中未验测到，称得上本质探析人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，验证NO是表达渠道。一项挖掘本次明晰SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的特女性朋友表达核蛋白，为体制学习定位基本点靶点。

图1 SNO-PKM2在心肌化学纤维化阶段中增大

02、突显位点

Cys49和Cys326是关键因素基本功能位点

完成液质色谱-串并联质谱剖析，靶向签定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO呈现首要位点。性能核验体现 ，冷漠内源性PKM2后，完成传达Cys49/326S双变异体（MUT）可已经阻挡AngII引导的SNO-PKM2变高，并缓和CFs成功激活象征物α-SMA传达，且不损害基线壮态下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化会出现在Cys49/326位点

03功能性调节作用

SNO-PKM2调控PKM2吸附性驱程CFs启用

成分探讨现示Cys49和Cys326设在PKM2崔化成分域，绘制后立即降低了PKM2酶灵可溶性酶类，破碎其高灵可溶性酶类四聚体成分（双突变率体可找回）。功能键模块上，SNO-PKM2借助调控PKM2，发生糖酵解阻碍、磷酸戊糖方法启用的分解代谢重编译程序，同時引发线粒体耗氧率降低了、ROS身高、膜电势差丟了，终于力促CFs分裂繁殖及向肌成食物纤维进行分解。心衰人心肌进行中PK酶灵可溶性酶类正相关不超过供体，验正了这类功能键模块该变。

图3 SNO-PKM2催进肝脏成弹性人造纤维内部向肌成弹性人造纤维内部变化

04、氧分子制度化

GSN依赖感路线推动线粒体太过裂变

依据免疫检测共沉垫构建质谱定量分析，筛分出与PKM2相互之间帮助的凝溶胶淀粉酶（GSN）为基本点中下游团伙。实验设计可确认，AngII激励后，PKM2与GSN构建下降，GSN与动力系统想关淀粉酶1（DRP1）构建提升。工作机制上，SNO-PKM2依据大幅度降低PKM2四聚化，挥发释放GSN，加速DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体转化，引致线粒体过分瓦解，进而系统激活CFs。敲低GSN或可以抑制CaMKII可阻绝该步骤，对抗纤维棉化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白依懒性途径介导DRP1的线粒体转位

5、身体内部校验

PKM2敲除越来越重合成纤维化，突然变化体可消灭

构造 CFs非特异聊天PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC手术发现：cKO小鼠肾脏伸缩/舒张功用衰退（EF、FS削减，E/E’提升），心肌肥大、胶原积累更为明显加大，核实CFs中PKM2不足变轻人造纤维化。向cKO小鼠转染SNO减缓型PKM2双变动体后，作出病理学表型均更为明显可逆，而转染纯天然型PKM2暂无作用，同一时间心肌结构中SNO-PKM2横向、线粒体分裂主义度找回普通 。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠的发生左心肥大和左心玻璃纤维化

06、治愈发展空间

mitapivat服用量依赖感性可以棉纤维化

身体外试验英文体现，mitapivat服用量依耐性增加PKM2吸附性，大幅度降低黏胶纤维素化标准物传达；内试验英文中，TAC小鼠提供mitapivat（10/50mg/kg，每一天多次）后，大脑功能性、心肌肥大及黏胶纤维素化均更为比较突出提高（P<0.0001），高服用量可让EF、FS比较接近于普通 横向。另外，mitapivat具备防范（TAC后完毕给药）和调理（TAC后2周给药）用途，且无比较突出肝肺肾副用途。

图6 mitapivat预处置减缓了TAC介导的心肌氯纶化和脑力衰退

好文章个人总结

本科学科学研究第一次 蕴含“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变主义-心肌棉植物棉纤维化”的完善系统：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应表达，实现可抑制其化学活化与四聚化、干忧GSN间接使用，能够DRP1介导的线粒体频繁裂变主义，最中激话CFs。PKM2激话剂（通常是mitapivat）可中医此病理环路，更有效舒缓棉植物棉纤维化。mitapivat已新批药学医疗操作，卫生性明确化，有机会更快助推至心肌棉植物棉纤维化药学医疗科学科学研究，为这样由于缺乏靶向药物医疗的发病出示新策咯。

拜谱个人总结

该钻研第一时间蕴含SNO-PKM2（Cys49/326位点）采用GSN-DRP1环路驱动器线粒体过度紧张分化，终极更改密码心肌成植物合成弹性纤维生殖细胞可能会导致心肌植物合成弹性纤维化；FDA获准中药mitapivat可采用更改密码PKM2抑制该环路，为心肌植物合成弹性纤维化提供数据新控制战略。

拜谱怪物可提供完善成熟的血清质组学、呈现组学、基础代谢组学、转录组学等多个学设备技术水平服务性模式，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理；拜谱菌物基于最新款Orbitrap™ Astral™ Zoom质谱仪打造高灵敏检测平台以及Cell顶刊记笔记的Cys-Tag方法，所需样品量降低至常规方法的10%，且修饰位点检测数量提升自己20%，可提供涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、防氧化备份、自由巯基等全谱半胱氨酸掩盖了解的服务，积累了丰富的项目经验，助力高分文章发表，欢迎咨询！

参看医学文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.