去势抗击性前茅腺癌（CRPC）是前茅腺癌最新动态的终末的时候，其一般带动缘由为雄抗生素多巴胺受体（AR）无线网络信号通道再成功激活。AR无线网络信号减缓剂（如恩杂鲁胺）虽能继续减缓CRPC最新动态，但耐药性率高，早已成为为临床药理冶疗的基本点瓶颈。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑一本大学专业/山大齐鲁/福建一本大学专业合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探究导致

01.两组学研究设定ZDHHC2为重中之重细胞因子

蛋清组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助于、CRPC内部在恩杂鲁胺制疗后的能活

02.ZDHHC2的转录政策调控

能够 ChIP-Atlas表明FOXA1、AR等也许 政策调节影响ZDHHC2，ChIP-seq表明FOXA1在ZDHHC2重启子的在率有明显上升，而AR无差异性（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均有明显大大减少ZDHHC2的mRNA及蛋白酶横向（图2E-H），过把你想表达出来FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需配合TET2才可以政策调节影响ZDHHC2，且TET2影响不依赖于其酶活（图2K-L）；且表明FOXA1/CXXC5/TET2塑料物能够 增強ZDHHC2重启子区H3K27ac横向，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC血细胞中，ZDHHC2基因遗传的转录平行调整

03.ZDHHC2依据能够抑制铁消亡推动抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2上皮神经元核蛋白组提示 ，铁突然去世重点动力成分ACSL4相关系数调涨（图3C），脂质组提示 脂质代谢率不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1加工处理（ZDHHC2控药溶液剂）可相关系数多CRPC上皮神经元的脂质过腐蚀分量、MDA分量、脂质ROS，下降上皮神经元存活率（图3H-J）；ZDHHC2过表示可消减以上的铁突然去世原因，长期保持线粒体型态（图3K-L）；铁突然去世控药溶液剂（Lip-1）可改动恩杂鲁胺对敏感度CDX型号的抑瘤效率，验证铁突然去世是恩杂鲁胺药用价值的重点介导原因。

图3 ZDHHC2能够 压制脂质过氧化的物转化成和铁死忙，驱动恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2用USP19推动ACSL4泛素-血清酶体化学降解

ZDHHC2仅后果ACSL4蛋清程度（不后果mRNA），泛素-蛋清酶体遏药物（MG132）可逆反应转ACSL4生物生物降解，而自噬遏药物（Baf-A1）有误，说明其自我调节依赖感泛素化生物生物降解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清组选择到4个泛素有关于蛋清，仅敲低USP19可调低ACSL4蛋清程度（不后果mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4会直接双方反应（GSTpull-down/PLA检验），凭借遏制ACSL4的K48位泛素化增加其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前烈腺癌组织性电子器件呈现ACSL4与USP19蛋清程度正有关于，与ZDHHC2负有关于（图4B-G）。

图4 ZDHHC2利用USP19有利于促进ACSL4的泛素-蛋清酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19随时搭配实际，搭配实际区为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT實驗介绍信USP19存有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分提示，仅ZDHHC2敲除可差异性下降USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达出来可提高其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及变异實驗介绍信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变异体棕榈酰化标准差异性下降（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改版其与ACSL4的组合

ZDHHC2过表答可减低USP19与ACSL4的相互之间功用，TTZ1加工或ZDHHC2敲除则促进该功用（图6A-C）；USP19C152S转变体与ACSL4结合在一起更强，可为显著促进铁死忙、增加恩杂鲁胺强烈性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁死忙提高，证明书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改弱其与ACSL4的之间帮助，从根本上完成减弱铁死亡视频来利于耐药肺结核性

07.ZDHHC2抑制作用剂TTZ1的辽效与的安全

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不再干扰ACSL4程度方向、铁阵亡要求及恩杂鲁胺太敏理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1太明感/抗药性性性细胞膜及恩杂鲁胺抗药性性性PDX建模中，TTZ1可更为明显还原ACSL4程度方向、系统激活铁阵亡、反转抗药性性性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺综合在使用不干扰小鼠身高体重、脾肾能力（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理后有助于CRPC组织的生存

篇文章工作小结

本的调查重要性去势反抗性前例腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药相关问题，能够 多个学解析察觉棕榈酰移转酶ZDHHC2是重要的驱动器因素，引起恩杂鲁胺抗药；的调查团队合作開發的ZDHHC2特情人缓和剂TTZ1可在CRPC细胞核系和人源头异种种植（PDX）沙盘模型中不可逆转恩杂鲁胺抗药，验证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是解决CRPC抗药的要用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失败过理解，并仰制铁消失体系图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱动物可具备货品最火面、的技术风险管理体系最稳定的半胱氨酸修饰语系例货品，比如棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、氧化物呈现、游走巯基，1个了充实的顶目技术，肋力一系例一篇文章说出。成为脂质细胞代谢率率查测层面的发展者，拜谱动物共建了完整的脂质细胞代谢率率解決规划主要包括:MLT4500医学检验mtk芯片量靶点疗法药物治疗脂质组、PLT5500仿真植物mtk芯片量靶点疗法药物治疗脂质组、靶点疗法药物治疗脂质组（2500+）、短链脂质酸酸、游走脂质酸酸靶点疗法药物治疗细胞代谢率率组还有非靶点疗法药物治疗脂质组、追捧了解，协作共研!

学习期刊论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参看论文文献综述有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）